新藥的研發流程概論

轉載資料來源：科學月刊

文章作者：鄧哲明（台大醫學院藥理學科特聘教授）

新藥研發，由實驗室發掘新成分、評估作用機轉、量化生產、劑型設計、動物毒理試驗、臨床試驗到上市應用於治療，平均費時十年以上，本文介紹研發的過程。

醫藥衛生科技可以反應一個國家之現代化水準，過去由於醫藥之環境、政策、與人才等因素，我國生技醫藥產品之自製與研發能力不足。然而二十多年來台灣經濟非常快速成長，也成功的漸漸由勞力密集之加工中小企業轉向高收益之科技製造業。隨著半導體、電子、資訊之成功發展為世界級之高科技產業，政府為了確保未來經濟之永續發展，也將生技醫藥訂定為我國八大重點發展科技之一。行政院自1998年起也在多次「生物技術產業策略會議」中都再度強調、規劃，並於2009年提出「生技起飛鑽石行動方案」之發展策略，責成政府相關部會與國內研發機構盡速執行。因此，新藥研發將是我國生物科技產業未來之重點方向。

一個新藥的誕生，由實驗室到產品上市，研發時程長達10~15年，所耗資金達150~200億台幣。由於藥物的研發相當複雜，因此本期「新藥開發」專輯的一系列文章中先介紹新藥的研發流程，給讀者一個整體的概念。

藥物發展歷史
人類對於生、老、病、死，不只想了解，也想尋找解決問題的方法。有文字記載之文明古國，都可以發現這些早期之醫藥記載（中國，西元前2800 年；巴比倫，西元前2600年）；古代藥物多取自動植礦物（尤其天然草本），如記載在神農本草經集（上中下品共365種）、黃帝內經、難經內之藥物；埃及在西元前1500 年也記載藥物700種，處方800種。直到1493~1541年瑞士之科學家帕拉塞爾蘇斯（Paracelsus）才以化學應用於醫學，用汞治療梅毒，並提出藥與毒是因使用劑量不同而異之藥理概念，因此後人稱他為藥理學之祖。1803年 德國藥師賽特納（Serturner）由鴉片中分離出白色結晶成分——嗎啡（morphine），開啟天然物純化之先例。1846年美國青年科學家莫頓（William Morton，當時為醫科二年級學生）第一次使用乙醚於外科麻醉（在美國Boston公開臨床實驗），使病人能在無痛、無知覺下進行開刀。1897年德國Bayer公司之藥理學家霍夫曼（Felix Hoffman）為改善患有風濕性關節炎的父親，因服用水楊酸（salicylic acid，抽取自柳樹）之鈉鹽對胃有刺激性之副作用，加入醋酸製成刺激性較低之乙醯水楊酸（acetylsalicylic acid），成為孝子製藥之佳話，Bayer公司並取名阿司匹林（Aspirin），於1897年發售至今115年歷史，百年來它還應用在消炎、止痛、解熱、抗癌等用途（圖一）。

歷史上，人類生命最大的威脅之一是傳染病，病原菌的感染一直沒有很好的藥物，因此造成傳染、流行與死亡。磺胺藥物於1936年問世，具有制菌作用，而第一個抗生素——青黴素（penicillin）於1941年上市，具有殺菌作用。這些藥物較選擇性對抗細菌，但對被感染之宿主（如人與家畜）則副作用較小，因此降低細菌感染引起之疾病，也延長了人類之壽命。而現在已開發國家之十大死因，則多非感染性，而是癌症、心血管及代謝疾病（如高血脂、高血糖），這些疾病的治療也是世界各大藥廠急著解決，研發新藥的方向。

藥物研究與發展
藥物的研究（research, R）與發展（development, D），雖然都是在研究藥物，但其意義與目的是不同的；前者是較偏向藥物的探索、作用與機轉之研究，是學術創新性；而後者是對具有治療應用價值之藥物進行產業化或商品化之開發，包括藥物的製造、動物的毒性到臨床藥效之觀察等。整體新藥研發（New drug R & D） 的流程包括：藥的探索與價值確效、產品開發之臨床前動物試驗、臨床試驗，具有臨床療效後，才能查驗登記並上市。整體研發費時10~15年，每一段都要花費相當龐大之研發經費，然而新藥研發一旦成功上市，其產值卻也非常龐大（圖二）。

以下詳述重要之研發三大階段：

一、 藥物探索（Drug discovery）
此階段包括新藥的發掘及其價值確效。現代醫療用藥物的重要來源包括：小分子化合物、蛋白質藥物、植物藥（含中草藥）。目前臨床上使用的藥物仍以化學合成之小分子化合物為主；蛋白質藥物包括抗體、荷爾蒙、疫苗等；而植物藥或中草藥包括傳統複方、單方、萃取植物性新藥。
小分子化合物：一個藥物由發現作用到成為真正有用的新藥，是一件費時費錢的投資，通常一萬個才有一個真正成功上市。一個有藥效之化合物（先導藥物，lead compound），通常需再合成千百個衍生物，評估並比較其活性、毒性、安定性、藥物動力學後，選上數個具有潛力者（候選藥物，candidate ）進入下一階段之臨床前試驗。為了加快藥物研發的時程，藥廠或研究機構會有不同的策略，如以組合化學（combinatorial chemistry）來加快合成藥物的數量，並配合高效率篩選機器（high throughput screening）來評選出有效之化合物。有時需借助電腦，了解藥物與生物體結構之相互反應，來設計更具選擇性之衍生物，以提高藥效，降低副作用，並減少實際合成化合物之數量與成本。
蛋白質藥物：蛋白質是人體重要組成，也有許多生理功能，如荷爾蒙、酵素、各種細胞激素（cytokines）等，因缺少而引起的疾病，可補充該蛋白而得到舒解；例如血友病可補充凝血第八、第九因子。蛋白質藥物具有高度選擇性，但外來之蛋白會因與體內原有分子間的小差異而呈現抗原性，造成副作用。早期蛋白質藥物多靠純化得到，例如治療血栓之血栓溶素（urokinase）是由收集人的尿液經乾燥、分離、純化得到；止血用之纖維蛋白原（fibrinogen） 則由血液純化得來。由於生物科技的進步，目前大部分蛋白質藥物常靠基因生物工程（gene biotechnology），藉由細菌或哺乳類動物細胞的來源製造。
植物藥：中藥大多以複方為主，即處方中會有多種草藥，並強調君、臣、佐、使之中國傳統醫學概念；而歐洲的植物藥則以單一草藥為主。美國為了鼓勵植物藥成為臨床用藥，因此制定植物性新藥規範（Botanic Drug Guidance, 2004），強調藥效與安全，而藥物的純化與成分鑑定為非要件，可惜近十年來獲美國FDA通過的成功案例不多。我國也鼓勵由中草藥進行部分純化，以達到去蕪存菁之植物性新藥研發，目前有不少件植物性新藥正在臨床試驗階段，希望是一條走上科學化中草藥的新策略。
藥效篩選與作用機轉探討：藥物的生物活性評估是一件非常複雜的工程，因不同目的而採用離體（in vitro）到活體（in vivo）試驗：酵素、受體（receptor） 、G–蛋白、細胞、組織、器官、活體動物到各種疾病動物模式。藥物作用機轉的探討是藥理學家之專長，能了解作用之分子層次，不只有益於合成、改良最適化（optimization）之藥物，且能瞭解藥物之所以有藥理療效、生理反應、副作用及藥物間交互作用之依據。
專利申請：新藥研發既然花費相當大，為了保障這些研發的智慧與技術，都會申請專利。藥物的專利申請，包括新物質（new product）、新製程（new process）及新適應症（new indication）等，藥廠都有不同的策略與申請時程，以便對新藥的智財權作最大的保護，減少他廠仿冒之機會。【更詳細的內容，請參閱第519期科學月刊】